Medizin 500 Sorten Krebsmutationen in einer Maus

Eine Vielfalt von Mutationen erschwert die Krebstherapie. Forscher in Kanada haben nun einen möglichen neuen Angriffspunkt zur Behandlung gefunden: Sie brachten 500 verschiedene seltene Mutationen in eine Maus ein und eruierten ihre Gemeinsamkeit.

Im Fachblatt «Science» zeigen sie, dass der Grossteil davon einen bestimmten Zell-Signalweg nützt, den sogenannten NOTCH-Signalweg. Diese Entdeckung reduziert die Komplexität von Krebstherapie erheblich und verspricht Behandlung auch von seltenen und deshalb wenig lukrativen Krankheitsformen.

Analysiert und vergleicht man das Genom von Tumoren bestimmter Art bei verschiedenen Patienten, offenbart sich eine ungeheure Vielfalt. Die Suche nach breit wirksamen Therapien wird durch diese mannigfaltigen Unterschiede entsprechend schwierig.

Um trotzdem Behandlungsansätze zu entwickeln, mit denen möglichst vielen Krebspatienten kostengünstig geholfen werden kann, konzentrieren sich zahlreiche Forschungsgruppen auf Erbgut-Mutationen, die bei möglichst vielen Erkrankten – 30 bis 60 Prozent – auftreten.

Behandlung seltener Mutationen rentiert nicht

Bisher wenig Beachtung wurde jenen Hunderten Mutationen geschenkt, die nur bei einem bis fünf Prozent der Erkrankten auftreten. Da eine auf sie zugeschnittene Therapie nur für wenige Erkrankte passen würde, wäre sie nicht lukrativ.

Das Team vom Mount Sinai Hospital in Toronto und der Universität Toronto hat nun gleich 484 seltene Veränderungen im Zusammenhang mit Kopf-Hals-Karzinomen in eine einzige Maus eingebracht, um die Mutationen zu studieren.

Diese Krebsart betrifft den Rachen, den Kehlkopf, die Lippe sowie die Mundhöhle und steht mit Alkoholkonsum, Rauchen und HPV-Infektionen infolge von ungeschütztem Oralverkehr in Verbindung. Mit geschätzten 350'000 Menschen, die jährlich daran sterben, ist dies eine der häufigsten und gefährlichsten Tumor-Gruppen.

Überfrachtung einer einzigen Maus senkt Kosten

Mittels Viren brachten die Wissenschaftler CRISPR/Cas9-Genscheren über das Fruchtwasser in Mausembryos ein. Die Genscheren legten dann in der Haut und in den Schleimhäuten der Mundhöhle gezielt Erbgut still. So liessen sich in der heranwachsenden Maus alle Gene identifizieren, die einen Tumor auslösen. Durch diesen «genetischen Trick» konnten die Forschenden die zahlreichen fraglichen Erbgut-Teile in lediglich fünf Wochen studieren. Das reduzierte Zeit und Kosten sowie die Anzahl an benötigten Versuchstieren stark.

Der neue Zugang offenbarte bisher unerkannte Zusammenhänge: Es zeigte sich nämlich, dass sehr viele dieser fast 500 unterschiedlichen Mutation einen einzigen bestimmten Signalweg in Zellen ansprechen – den sogenannten NOTCH-Signalweg. «Die immense Komplexität von Krebs könnte sich also sehr viel einfacher entpuppen als sie bisher erscheint», so Teamleiter Daniel Schramek.

Ergebnisse auch auf andere Krebsarten anwendbar

Die vielen Mutationen scheinen nämlich alle in etwa das gleiche zu tun. In der Arbeit zeigte sich, dass ungefähr 70 Prozent von Kopf-Hals-Karzinomen Genveränderungen tragen, die alle den gleichen NOTCH-Signalweg blockieren. Im Umkehrschluss dürfte dessen Aktivierung ein vielversprechender, gemeinsamer Ansatzpunkt für die Behandlung der Erkrankungen sein.

Weitere Ergebnisse zeigen, dass auch bei anderen Krebsarten wie Brustkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs mehrere Mutation im Endeffekt auf einen spezifischen Signalweg abzielen. Die Idee, Krebs in Zukunft Signalweg-abhängig zu behandeln, eröffne somit neue Sichtweisen im Bereich der personalisierten Medizin. Schramek und seine Kollegen sind nun u.a. auf der Suche nach Wirkstoffen und Therapie-Ideen, mit denen sich der NOTCH-Signalweg beeinflussen lässt.

*Fachartikellink: ttps://dx.doi.org/10.1126/science.aax0902