Gentherapie Gelungene Behandlung von genetisch bedingter vorzeitiger Alterung

«Unglaublich» sagen Wissenschaftler über den erfolgreichen Versuch von US-Kollegen, Progeria bei Mäusen durch Gentherapie zu behandeln. Progeria ist ein seltener, aber höchst verstörender Gendefekt, der Kinder im Schnellzugstempo altern lässt.

Mäuse mit der Genmutation, welche Progeria verursacht, wurden von Forschern von der Harvard-Universität und dem Nationalen Gesundheitsinstitut in Bethesda mit einem Verwandten des Gen Editors CRISPR behandelt. Dieser behob den Fehler in der DNA der erkrankten Mäuse. Dadurch wurden Schäden am Herzen, die mit dem Gendeffekt einhergehen, verhindert, wie das Forscherteam diese Woche in der Fachzeitschrift «Nature» berichtete.

Kinder mit dem Hutchinson–Gilford Progeria Syndrom werden in der Regel höchstens 14 Jahre alt. Eine Genmutation verursacht bei ihnen eine Fehlsynchronisation, welche die Produktion von Progerin befördert, einem giftigen Protein, das zu einer schnellen Alterung führt.

Die von den Forschern behandelten Progeria-Mäuse überlebten 500 Tage, mehr als doppelt so lange wie ihre unbehandelten Leidensgenossen und mehr als halb so lang wie gesunde Mäuse. Diese haben eine Lebenserwartung von 700 bis 1000 Tagen.

Erschreckend frühe Vergreisung

«Dieses Ergebnis ist unglaublich», wird der Gentherapie-Forscher Guangping Gao auf der Wissenschaftsplattform sciencemag.org zitiert, der selber nicht in die Studie involviert war. «Das übertrifft alle Erwartungen und schreit nach Anwendung bei Progeria-Kindern – und zwar innerhalb der nächsten drei Jahre», sagt der Genom-Editing-Experte Fyodor Urnov von der Berkeley Universität in Kalifornien.

Weltweit leiden etwa 400 Menschen am Hutchinson–Gilford Progeria Syndrom. Es wird verursacht durch eine einseitige Änderung im Gen, das für das Protein Lamin A zuständig ist, welches die Membran um den Zellkern formt. Das daraus resultierende Protein Progerin verformt den Zellkern und ist giftig für viele Gewebezellen.

Betroffene Kinder werden früh kahl, ihr Wachstum stoppt, sie magern ab, bekommen steife Gelenke, faltige Haut, Knochenschwund und Arteriosklerose. Sie sterben in der Regel rund um ihren 14. Geburtstag herum an einem Herzinfarkt oder Schlaganfall.

CRISPR funktionierte nicht gut genug

Frühere Versuche mit CRISPR zwecks Unterdrückung der Aktivität des mutierten Gens für Lamin A zeitigten bei Mäusen nur geringe Erfolge. David Liu von der Harvard Universität ging danach zu Base Editing über, einer von CRISPR inspirierten Methode, die in seinem Labor entwickelt wurde. Anders als mit CRISPR werden mit dem Verfahren nur einzelne, nicht doppelte Stränge gekappt.

Zusammen mit den Herzspezialisten Jonathan Brown und Francis Collins von der Vanderbilt-Universität in Bethesda, wurde das Base-Editing-Verfahren an Zellkulturen von zwei Progeria-Kindern angewendet. Die so gewonnene DNA wurde in Adeno-assoziierte Viren gepackt – ein Standard-Hilfsmittel beim Gen-Targeting – und jungen Progeria-Mäusen injiziert.

Keine Zeit zu verlieren

Sechs Monate später war die DNA in 20 bis 60 Prozent ihrer Knochen, Skelettmuskeln, Leber und Herz fix eingelagert. Das Progerin-Niveau sank, das von Lamin A stieg. Obwohl die Mäuse zu Beginn des Versuchs umgerechnet in Menschenjahre schon fünf Jahre alt gewesen waren, zeigten Aorta und Muskeln praktisch keine Zeichen von Progeria-Schäden mehr.

Studien-Mitautorin Leslie Gordon, deren Sohn Sam an Progeria starb und welche die Progeria Research Foundation gründete, will keinen zweiten Durchgang abwarten und sofort damit beginnen, die Finanzierung von Tests an Kindern zu finden. «Wir werden einen Weg finden, um das zu tun für diese Kinder», sagt Gordon. Denn diese Kinder haben keine Zeit zu verlieren.

*Fachartikellink https://doi.org/10.1038/s41586-020-03086-7